Der Hauptfriedhof ist mit über 11 Hektar und etwa 20.000 Gräbern der größte Friedhof der Stadt. Er wurde 1803 vor dem Neutor angelegt, nachdem die Städte aus Hygienegründen verpflichtet wurden, Friedhöfe außerhalb der Stadtmauern anzulegen. 1806 wurde er in Gebrauch genommen.
Beim Bombenangriff auf Würzburg am 16. März 1945 starben über 5000 Menschen, die meisten davon wurden in einem Massengrab vor dem Haupteingang des Friedhofs bestattet.